GIPR作为下一代肥胖代谢治疗黄金靶点，因属于GPCR跨膜蛋白，构象不稳定、筛选难度大、候选分子亲和力与成药性难以兼顾，是业内公认的难成药靶点。传统技术路线开发一款合格抗GIPR抗体往往需要18–24个月，通常面临三大行业痛点：
• 亲和力和细胞功能难达标：传统免疫和文库筛选得到的抗体结合能力弱，难以对标海外标杆AMG133亲本抗体2G10；
• 筛选周期冗长：动物免疫+多轮体外/体内优化验证，完整开发周期普遍超18个月；
• 成药性缺陷后置暴露：分子筛选完成后才发现非特异结合、高免疫原性、易聚集等CMC问题，大量前期研发投入作废。
大湾生物选取GIPR抗体设计作为案例，验证自研AI智能化分子设计平台AlfaBodY的能力，仅耗时8个月完成全流程研发，快速生成候选分子并完成体外体内药效验证，完整印证AI平台攻克GPCR难成药靶点、快速产出差异化抗体的硬核实力。平台相关研究《Generation of High-Affinity Anti-GIPR Antagonist Antibodies with Sustained and Non-rebound Weight Loss in DIO Mice by AlfaBodY》，已发布在生物医药领域国际学术预印本平台bioRxiv。文章完整披露AlfaBodY从结构预测、抗体序列生成和虚拟筛选、体外多层次筛选、肥胖动物体内药效验证全链条标准化流程，以完整GIPR抗体案例证明：AI智能化分子设计AlfaBodY平台，可高效攻克GPCR类传统难成药靶点，为抗体新药开发提供可复制、高效率的全新研发范式。
▲AlfaBodY平台研究成果已发布在生物医药领域国际学术预印本平台bioRxiv
平台案例：8个月快速产出GIPR高性能验证分子
AlfaBodY平台主导驱动整套抗GIPR拮抗剂单抗开发流程，实现从结构预测、抗体设计、体外多维度验证、可开发性评估到体内药效验证闭环提速。平台完成了BLI/SPR亲和力、细胞结合、cAMP功能、非特异结合、成药性评估与验证、DIO肥胖小鼠体内药效全维度试验，顺利完成候选分子的开发，实现难成药GPCR靶点高效突破，8个月完成传统GIPR抗体完整开发18–24个月工作量。
▲左图和右图分别是候选抗体分子AB106-156和AB106-131与抗原结合的结构预测图
AI定向分子设计，亲和力提升近10倍
AlfaBodY依托原子级抗原-抗体结合模拟算法，针对GIPR胞外结构定向生成抗体序列。经过4轮AI设计，累计生成157个抗体分子，通过湿实验筛选获得高亲和力的候选分子，无需海量随机克隆筛选，快速锁定高亲和力候选分子。
▲图中显示了每轮设计抗体相对于参考抗体 2G10 的结合亲和力比值。经过四轮优化，结合亲和力显著提高。
使用生物膜干涉(BLI)进行的亲和力测量表明，AB106-131的亲和力为1.2 nM，AB106-156的亲和力为1.7 nM，分别比2G10强了10倍和7倍。通过流式细胞术测定了抗体与稳定表达 GIPR (P48546) 的 HEK293-T 细胞结合，AB106-156、AB106-131 和 2G10 的 EC50 值分别为 3.2 nM、2.2 nM 和 2.8 nM。用GIPR过表达细胞系构建的 cAMP 信号报告细胞系来评估抗体对 GIP/GIPR 信号通路的阻断作用，AB106-156、AB106-131 和 2G10 的 IC50 值分别为 5.9 nM、4.4 nM 和 4.0 nM。两个候选分子的细胞结合和阻断功能与 2G10 相当。
AI探索更广阔的序列空间
AlfaBodY生成的抗体序列AB106-131和AB106-156与亲本抗体的序列一致性分别为74.4%和81.9%，CDR区的一致性分别为71.7%和75.0%，证明了AI能够在最大程度扩展序列空间的同时提高活性。
前置脱靶风险筛查，保障安全性
AlfaBodY内置脱靶结合预测模型，在分子设计阶段提前剔除易非特异结合序列；后续FACS细胞验证佐证平台预判结果：GIPR阴性HEK293T细胞检测中，AB106系列分子荧光MFI数值与空白PBS、对照标杆完全持平，无任何脱靶结合风险，从源头降保证成药性，避免后续反复优化纠错。
联动AlfaDAX预判可开发性，规避CMC风险
AlfaBodY平台结合成药性预测系统AlfaDAX，在分子设计阶段同步评估优化表面电荷、聚集倾向、粘度、非特异性结合、免疫原性等十余项关键指标：AB106-156免疫原性评分仅0.13，明显优于对标分子；分子稳定性、冻融、40℃加速稳定性全部达标，低聚集、适配高浓度制剂。依托平台前置评估，项目同步推进CHO细胞株构建、培养基优化、早期生产工艺开发。该验证流程的跑通，证明了平台具备“设计即兼顾CMC成药性”的能力，可帮助合作伙伴规避后期因成药性问题导致的项目返工。
pI：等电点 分子表面不带电荷的pH值。
Hu：人源化评分 分数越高，人源化程度就越高。
Stab：稳定性评分 分数越低，代表抗体越稳定，大于1表示分子结构稳定性差。
AP：聚集沉淀评分 分数大于1表示产生聚集沉淀的风险较高。
Vis：粘度评分 分数大于1表示在高浓度(>150mg/ml)时存在粘度较高的风险。
NSB：非特异性结合评分 分数大于1表示有非特异性结合的风险。
abPTM：结构预测信心指数 该指数小于0.6表示预测的结构不可信。
Block Rate：阻断评分 分数小于0.75表示抗体对靶点和配体的结合阻断活性较差。
Energy：结合自由能 分数大于-5表示靶点与抗体的结合稳定性弱，可能导致亲和力较低。
Immu：免疫源性评分 分数大于1表示发生ADA的风险可能会大于5%。
体内药效验证AI平台实力
AlfaBodY设计获得AB106-156，在hGIPR DIO肥胖小鼠模型中展现出当前主流减重药物不具备的核心优势：
1.减重效果强劲，联用协同增效：AB106-156单药最大减重18.2%，优于司美格鲁肽15.5%；二者联用最高减重25.4%，双通路协同效应显著。
2.停药不反弹，实现代谢长效稳定：在停药19天的恢复期内，司美格鲁肽组体重明显反弹10.7%，AI生成的AB106-156仅反弹2.7%，停药后血糖控制依旧持续改善。
3.选择性减脂，完整保护瘦体重：MRI体成分检测显示，司美格鲁肽减重伴随瘦体重流失、停药后脂肪快速回升；AB106-156仅针对性消耗脂肪组织，瘦体重几乎无损耗，长期优化身体组分。
同靶点项目横向对比
传统CRO通过蛋白免疫和细胞免疫筛选了超过2000个分子，虽然获得了亲和力接近Benchmark的分子，但是即使通过亲和力成熟，细胞功能仍然弱于Benchmark，甚至无阻断功能。
对比传统技术的两年攻坚，AlfaBodY平台在8个月高效产出并验证了优质的GIPR分子，这套完整开发案例直观展现AI对源头创新药物研发的颠覆性赋能，彰显了平台“提速、提质、差异化创新”等优势。
作为行业领先的AI大分子设计平台服务商，未来大湾生物将持续依托AlfaBodY智能化分子设计平台，通过平台对外授权、共同开发以及技术服务等多样化合作模式，助力全球药企与科研机构攻克各类GPCR、跨膜蛋白等难成药靶点，加速输出更多具备全球竞争力的创新药物。
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